科学认识耐药性，谨慎使用抗菌药

(作者：中国农业大学/国家兽药残留基准实验室  吴聪明)

 

一、抗菌药物，人类抗感染必不可少

抗菌药物是能抑制或杀灭细菌、可用于预防和治疗细菌性感染的一类药物，包括抗生素和人工合成抗菌药。抗生素是由微生物产生的一类代谢产物，可从微生物培养液中提取，目前也可通过化学方法合成或半合成。目前已知的抗生素种类很多，临床常用的有β-内酰胺类（如青霉素、头孢氨苄）、四环素类（如土霉素）、氨基糖甙类（如链霉素）、大环内酯类（如红霉素）、酰胺醇类（如氟苯尼考）、林可胺类（如林可霉素）等。人工合成抗菌药有磺胺类（如磺胺嘧啶）、喹诺酮类（如环丙沙星）等。

历史上由病原菌引起的各种感染性疾病夺走了无数人的健康和生命，直到上世纪40年代青霉素问世，人类在细菌性疾病治疗方面才有了重大突破。几十年来抗生素的研究、生产和应用得到了飞速发展，数百种抗生素或人工合成抗菌药应用于临床，使人类摆脱了细菌性感染威胁，提高了生活质量，人类寿命明显延长。

抗菌药物是现代医学的基石，也是当今人类对抗细菌感染性疾病的必需品。不管是社区医院就诊的消化道、呼吸道、泌尿生殖道感染者，还是综合性医院住院的重症病人、免疫力低下病人、手术病人，都需要使用抗菌药物控制细菌感染。感染性疾病仍是人类健康的主要威胁，由细菌感染导致的死亡占25%以上，因此很难想象，没有可用的抗菌药物我们将面临怎样的一个世界。

二、畜禽养殖，离不开抗菌药物使用

集约化是现代养殖业的主要特征。我国人口众多，要满足日益增长的肉蛋奶需求，必须走集约化养殖道路。经过30多年的发展，我国已成为畜禽养殖大国和产品消费大国，猪肉、禽肉、禽蛋产量连续多年世界第一，牛奶产量世界第三。2013年全国畜禽出栏和存栏总量已达到：1.5亿头牛、5.6亿只羊、12亿头猪、120亿只禽，肉、蛋、奶产量分别达到8535、2876和3531万吨，总产值28435.5亿元，占农业总产值比重29.3％。(数据有点老)

集约化养殖畜禽数量大，共存于一个空间，个体之间密切接触，因此容易发生和传播感染性疾病。感染性疾病是制约我国畜禽养殖业发展的主要瓶颈因素，每年因畜禽死亡造成的直接经济损失就高达千亿元以上，能否有效防控感染性疾病，可以说决定着养殖场的生死存亡。生物安全防护、免疫接种是养殖场防控感染性疾病的有效手段，但面对畜禽疾病种类和致病因子繁多、感染类型与表现形式多样的复杂局面，上述手段未必奏效。所以，在畜禽感染疾病综合防控措施中，抗菌药物不可或缺，发挥的作用也无可替代。可以毫不夸张地说，没有抗菌药物的使用，就不可能有今天蓬勃发展的畜禽养殖业，餐桌上也不可能有丰盛的肉、蛋、奶食品。纵观全世界，至今还没有哪个国家防治畜禽感染性疾病停止使用抗菌药物。

我国一年养殖畜禽总数约为人口总数的10倍，养殖环境的卫生条件远不如人居环境，因此畜禽感染性疾病的发生率比人高，病例数也比人多。若按推荐剂量给药，根据发病畜禽的总体重，可估算我国畜禽一年使用抗菌药物的总量，应远远超过实际用量。因此，我国养殖畜禽使用抗菌药物总量可观的说法，毫不奇怪。

三、细菌耐药，人为激化的自然现象

耐药是细菌对抗菌药物不敏感或敏感性下降甚至消失的一种可遗传的生理特性。耐药可分为天然耐药和获得耐药，天然耐药是细菌与生俱来的对某些抗菌药不敏感的生理特性；获得耐药是细菌在抗菌药物胁迫下，通过自身遗传物质改变或外源性遗传物质获取而产生的耐药。细菌耐药常通过敏感性试验测定；细菌可同时耐受的抗菌药种类称为“耐药谱”。对3类或3类以上抗菌药同时耐药的细菌称为“多耐药菌（多重耐药菌）”；对常用抗菌药几乎全部（除少数几种外）耐药的细菌称为“泛耐药菌（俗称超级细菌）”。常用抗菌药物及其有效剂量多以敏感细菌筛选获得，因此一旦细菌耐药，药物对其所致疾病的治疗效果将严重下降甚至无效。

微生物同其他物种一样，也遵从“物竞天择，适者生存”的生存法则。微生物按照能否产生抗生素可分为两类：一类产生抗生素（主要是放线菌和链霉菌），另一类不产抗生素（多数细菌属于此类）。这两类微生物可在同一环境里生存，前者由于能够产生抗生素，具有杀灭其他细菌的能力而获得生存优势；后者在漫长的进化过程中，获得了耐受抗生素的能力得以延续种群。可见，细菌产生抗生素与拥有耐药性，是一种自然存在的生物现象。

“抗生素-耐药性”对微生物种群起着重要的调节作用。人类在从事抗感染药物研究过程中偶然发现了青霉素，从此开启了寻找抗生素甚至通过人工合成抗菌药的大门，并通过各种技术手段不断提高抗生素的产量与抗菌活性，从而打破了自然存在的“抗生素-耐药性”平衡。“哪里有压迫,哪里就有反抗”，抗生素（抗菌药）的广泛应用给细菌带来了前所未有的生存压力，适应能力极强的细菌自然会通过不断的进化与变异，获得对各种抗菌药物的耐受能力。在几十年的抗菌药物使用史中，这种耐受能力被反复强化，导致敏感菌逐步发展成为单耐药菌、多耐药菌甚至泛耐药菌。

四、理性认识，动物源耐药菌和耐药基因的危害

研究表明，许多细菌在获得耐药性后存在适应性代价，即在体外或体内的适应性都会降低，在繁殖力、毒力、致病力等方面一般不会比普通菌强，也不会产生新的感染类型。耐药菌最主要的危害在于其引起的感染难以治疗，尤其是多耐药菌、泛耐药菌甚至全耐药菌引起的感染，常用抗菌药治疗无效，造成病死率提高，显著延长病程和治疗时间，大幅增加医疗成本。一些被称作“超级细菌”（superbug）的泛耐药菌（如MRSA、CRE等），其实在致病力方面没有任何超能力，引起的感染也无任何特异之处，只不过几乎没有抗菌药能控制它们。因此一旦感染“超级细菌”，患者可能会出现严重的炎症反应，甚至引起死亡。

耐药基因是细菌体内编码耐药性状的一段核苷酸序列（DNA片段）。与其他遗传物质一样，耐药基因在细菌分裂增殖过程中得到复制。耐药基因可位于细菌的染色体上，也可位于染色体外的质粒上，质粒携带的耐药基因可通过接合、转化、转导等方式，在同种细菌甚至不同种细菌之间传播。耐药基因的传播必须借助载体菌（携带耐药基因的细菌），因此离开了载体菌耐药基因不能传播；耐药基因必须在细菌经过翻译、表达才能产生耐药性，因此耐药基因不产生直接危害。

养殖场是耐药性产生的主要场所。其原因在于：一方面养殖场动物密集，感染性疾病易发，使用抗菌药物较频繁；另一方面动物主要通过拌料或饮水群体给药，难以充分考虑不同动物体重、病情的差异，因此易出现给药剂量不能杀灭病原菌反而诱导耐药的情况。人和动物共用同类甚至同种抗菌药，加之人体病原菌有些来自于动物（如人兽共患病原菌和食源性致病菌），因此动物源耐药菌的产生与传播，不仅会影响动物疾病的有效防治，还有可能影响公共卫生安全。有报道，近年来畜禽及其产品分离的食源性致病菌（如弯曲菌、沙门氏菌等）耐药性呈上升趋势，但动物源耐药菌通过食物链感染危害人类健康的情况却少有发生。动物肠道菌携带的耐药基因可随粪便排放到环境中长期存在，有的专家将耐药基因视作一种环境污染物，具有潜在的生态风险。由于耐药基因不产生直接危害，这种风险应该很低。

调查研究表明，威胁人类健康的重要耐药菌，包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐万古霉素葡萄球菌（VRSA）、耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（CRE）、多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）、泛耐药不动杆菌科细菌（PDR-AB）、产ESBL肠杆菌科细菌、多重耐药结核杆菌（XTB）等，主要源自于医院，且多感染住院病人，少有社区产生和流行“超级细菌”的报道。也发现一些国家和地区（包括欧洲、美国、中国等）的动物体内存在“超级细菌”（如MRSA、VRE 、CRE等），但尚未发现这些动物源“超级细菌”感染危害人的情况。

不容回避的是，细菌耐药性已成为全球性问题，人类感染性疾病防治面临着耐药性的严峻挑战。目前抗菌药的研发速度已赶不上耐药菌的发展速度，临床上能防治耐药菌感染的抗菌药物越来越少。因此，为了避免步入无药可用的不利局面，养殖场也必须同医院一样，采取积极有效的措施阻止耐药性继续恶化。

五、谨慎用药，防控动物源细菌耐药的关键

抗菌药物的大量、广泛使用，推动了细菌耐药性的快速发展。

我国动物源细菌耐药性不容乐观。导致这种现状的原因很多，但最主要的原因还是抗菌药使用不当，包括：1）疾病诊断有误，选药不合理，用药不对因；2）不按说明书用药，使用剂量不足，用药时间短；3）抗菌药联合应用失当； 4）过度预防性用药； 5）在饲料中乱加抗菌药；6）药物质量不合格。

防控细菌耐药性，人类可以不断开发使用新的抗菌药，但最现实、新有效的措施是谨慎、合理使用抗菌药。因此，养殖业防控动物源细菌耐药性，在使用抗菌药时需坚持以下原则： 1）不随意买药：多数抗菌药是处方药，不能随便购买，需凭兽医处方购药； 2）不自行选药：抗菌药物需对因才能充分发挥疗效，选择哪类和哪种抗菌药，需经兽医全面诊断后才能做出判断； 3）不盲目投药：抗菌药物需遵医嘱给动物投服，不能随意乱用（如随意改变给药对象、给药途径、给药剂量、给药间隔等）；4）不轻意停药：一旦兽医处方给感染动物使用抗菌药治疗，就要依据药物使用说明按时按量投药，并保证疗程。